▲上图从左至右，依次为Richardson、Steele和Olszewski三位大神
迄今为止，病理仍是诊断PSP的金标准。PSP现在被定义为一种以4个重复区的tau蛋白（4Rtau）异常聚集导致的、具有独特病理学特征的4Rtau蛋白病。脑干和基底节，特别是苍白球、丘脑下部、黑质、桥脑灰质和小脑齿状核是受累的核心区域，有大量神经原纤维缠结（NFTs）和/或神经毡细丝（NTs）。其他脑区，如额叶、颞叶、顶叶皮质或小脑受累的PSP患者，临床上可以表现出相应的体征。根据tau病理的分布特点及其与临床表型的关系，提出了病理亚型的概念。在英国脑库（TheQueenSquareBrainBank，QSBB）过去的0多年临床病理资料的收集和研究过程中，发现了一些与PSP-tau病理相关的、但是与经典型PSP（即PSP-RS型）临床症状不同的其他变异型PSP（variantPSP，vPSP），完善了非典型PSP（atypicalPSP）的内涵。
▲上图所示为PSP常见累及部位和特征性临床表现，右上角为镜下病理
PSP-RS型患病率约为6/10万，平均发病年龄在60岁左右，平均寿命约6年。通常在起病年内出现渐近性加重的姿势不稳，伴垂直性核上凝视麻痹（VSGP）、额叶执行功能障碍（与额叶皮质病理损害有关）、左旋多巴反应不佳的帕金森综合征。随着PSP临床谱的扩大，至年，日本最新调查显示PSP的患病率已经增加至17/10万。继PSP-RS型以后，第二种被发现的变异型同样具有PSP-tau病理特征，但其分布范围比PSP-RS型要小，症状严重程度也相对较轻，这种类型是PSP帕金森综合征型（PSP-P型）。其特征是非不对称性的运动迟缓、疾病早期左旋多巴反馈尚可、且早期可以有震颤和四肢肌张力障碍，但不伴有眼球运动障碍、认知功能障碍。PSP-P型占英国脑库病理确诊的PSP患者1/3，是占比最多的非典型PSP类型。
有些PSP患者可能出现额颞叶痴呆的特征，表现为明显的情感淡漠、易激惹等，即PSP额叶症状型（PSP-F型）。或者是进行性非流利失语或语言失用，称为PSP语言障碍型（PSP-SL型）。有1/3的表现为进行性非对称性失用症、肌张力障碍、皮质感觉障碍、异己肢体综合征和肌阵挛的皮质基底节综合征（corticobasalsyndrome，CBS）患者，尸检时存在PSP病理，被认为是PSP皮质基底节综合征型（PSP-CBS型）。更罕见PSP表型还有：PSP进行性冻结步态型(PSP-PGF型）、PSP眼球运动功能障碍型（PSP-OM型）、PSP小脑性共济失调型（PSP-C型）和PSP原发性侧索硬化型（PSP-PLS型）。随病程进展，这些非典型PSP表型都可能逐渐表现PSP-RS型的几项核心特征，比如垂直性核上凝视麻痹（VSGP）等。
早期诊断PSP仍然一个难题，但是诊断的泛化和检查的滥用似乎过于草木皆兵了。为此，本文从面部表情异常、眼动异常、不自主运动、姿势步态异常4个方面整理出早期可能提示PSP的临床诊断线索。
学界公认的PSP首次报道是在0世纪中叶，但对PSP的历史似乎可以追溯到文艺复兴时期。《柳叶刀》在年刊出的一篇文章中，荷兰画家CornelisAnthonisz在16世纪所创作的肖像画“AMan”描绘的可能是一位PSP患者。这个判断主要基于画中的一些体征：降眉间肌征、“手枪样”姿势”。由于画中的人并没有看向右手所持的物体，可能存在眼球下视障碍，这也是PSP代表性的眼部体征之一。像归像，也有细心的读者持反对意见，根据这位画家其他的代表作对比后，认为“AMan”这幅画中人物特殊的面部表情、固定的视线和独特的手部姿势是为了表达人物的职业特点（即Schutterij，指阿姆斯特丹的射箭民兵），以及与画家本人、同时代的创作风格有关。
▲上图为"AMan"byCornelisAnthonisz，下图为Steele、Richardson及Olszewski发表的患者图像，患者无法向下看到右手的手表。一、面部异常表情和面部临床体征通过仔细观察患者的面部表情，或寻找面部的特殊临床征象，可以帮我们获得大量信息。经验丰富的神经科大夫会在患者走进诊室瞬间识别和初步诊断。（也有医生首先根据患者进入诊室的姿势、步态，就开始筛选鉴别诊断表了，anyway这个先后顺序并不影响最终结果）面部自主运动和面部情绪表达的减少或丧失，表现得好像对周围所发生的事情不感兴趣一样，称作“表情缺乏/减少”（hypomimia），也就大家都熟悉的“面具脸”（masked/pokerface），这是帕金森病（parkinsondisease，PD）和非典型帕金森综合征（atypicalparkinsonism）患者的共同面部特征。此外，还有一些不一样的面部特征，有助于区分不同形式的帕金森综合征。
1、降眉间肌征或皱眉肌征（procerussign/corrugatorsign）在年-年间，现代神经病学之父Jean-MartinCharcot关于帕金森病教学资料的手绘图示里，一位名为“Bachère”的患者，呈现与典型帕金森病患者不同的特殊“眉间和额头皱纹”，被认为是PSP患者面部肌张力障碍的特征性体征。
▲左边两幅图中这种面部皱纹确实与“procerussign”有些相似，但是最右边的躯干前倾姿势更多见于PD或多系统萎缩（MSA）患者。
前额部肌肉主要包括有降眉间肌（procerus）、皱眉肌（corrugatorsupercilii）和眼轮匝肌（orbicularisoculi）。（降眉间肌起源于鼻骨、接入前额中部，位于眉毛之间的面部肌肉）由于降眉间肌（或皱眉肌）的局灶性肌张力障碍，以及眨眼（瞬目）减少、眼睑痉挛、眼睑退缩和垂直性核上性凝视麻痹等共同作用之下，所产生的“眉间和鼻梁之间的垂直性皱纹”，被叫做“降眉间肌征”（procerussign），于年由Romano和Colosimo首次描述。与单纯的眼睑痉挛不同，这种皱纹无论睁、闭眼都持续存在。次年，有人提出降眉间肌的作用是牵拉降低内侧眉毛，在鼻梁处产生横向皱纹；而皱眉肌和眼轮匝肌共同作用产生眉间区域的竖向皱纹，起核心作用的肌肉其实是“皱眉肌”，故从解剖学角度来说，又改称“皱眉肌征”（corrugatorsign）。到了年，还有人建议改称“额部的垂直性皱眉”（verticalwrinklingoftheforehead），避免将原因简单地归结于某一条肌肉的作用，以强调形成机制的复杂性。这种体征出现在75%的PSP-RS型，40%的PSP-P型中，若观察到帕金森综合征患者具有该体征，可视作PD的警示征，需考虑PSP可能。因研究资料较少，这种征象存在争议，并未被列入最新的PSP支持性条件。有个案报道在皮质基底节变性（CBD）患者面部也发现类似体征，可能是由于PSP与CBD本质上都属于4Rtau蛋白病。
▲左图为形成“降眉间肌征”的主要解剖结构。右图箭头所示为“降眉间肌征”。▲如图示两名PSP患者在睁、闭眼期间均可见“降眉间肌征”。
、“惊讶面容”（astonished/surprisedlook）由于显著的头面部肌张力障碍造成了PSP患者特征性的面部表情，被描述为“惊讶面容”（astonished/surprisedlook）、“担忧面容”（worried/anxiouslook）。甚者还有更抽象的“蜥蜴人”面容（reptile-like/reptilianstare），可能是由于蜥蜴这类爬行类动物比较少眨眼，同时具有眼睑回缩（lidretraction）的特征，从而导致眉间距增宽、眼睑裂隙增大的缘故吧。（所以扎克伯格到底是蜥蜴人还是机器人？说这个我可就不困了）
▲上图，PSP患者因瞬目减少、眼睑回缩等导致的惊讶或担忧面容。
3、“蒙娜丽莎”凝视（MonaLisafixityofgaze）PSP患者在病程早期因上睑提肌、眼轮匝肌的收缩功能异常，引起眨眼次数明显减少（也就是瞬目减少），看上去像名画的“蒙娜丽莎”式的微笑凝视，故有此名。需要注意的是，PD、PSP和MSA患者的自发性眨眼频率均会降低，但PSP患者的眨眼频率比PD患者要慢得多（分别约为3次/分钟和1.5次/分钟）。
▲右图为Steele、Richardson、Olszewski发表的患者图像，似乎还真有些相似。
二、眼球运动障碍眼球运动障碍是诊断帕金森综合征的关键线索之一，尤其需要重视“注视、前庭眼反射（VORs）、扫视”等几项反应脑干功能的眼球运动检查。年MDS已将眼动障碍（O）列入PSP四个核心临床症状之一。PSP患者的眼球运动障碍或者说眼部体征，主要有以下7类：方波急跳（squarewavejerks）、扫视减慢（slowsaccades）、垂直性核上性凝视麻痹（verticalsupranucleargazepalsy）、兜圈征（“roundthehouses”sign）、瞬目减少（decreasedblinkrate）、眼睑痉挛（blepharospasm）、张睑失用（apraxiaofeyelidopening）。详细内容可以参考整理在医脉通的一篇文章——床边眼科检查，如何初步确定进行性核上性麻痹
三、肢体震颤及其他不自主运动震颤可能是非神经科医生请会诊的最主要原因之一，有关PSP患者震颤的研究资料不多（这方面研究主要还是集中在PD和MSA-P）。但是早期非典型帕金森综合征患者不伴或仅有轻微震颤（通常是姿位性或动作性震颤），诊断时不能遗漏PSP，尤其是PSP-P型。意义在于，早期识别伴有震颤的PSP患者，相较于无震颤的PSP患者，前者对左旋多巴治疗反应更好。
四、中轴性姿势障碍、步态障碍
准确评估帕金森综合征患者的姿势和步态对于诊疗十分关键。早期非典型帕金森综合征患者就会出现姿势步态异常，而PD患者通常在病程晚期才出现。早期多数PD患者（9%）可以正常完成串联步态（tandemgait）检查，但仅18%的非典型帕金森综合征患者能完成这项检查。其中，PSP患者的步态表现为一种蹒跚的、横向偏差较大的阔基底步态。反复跌倒症状在PSP患者中最早出现（68-84%在起病1年内），MSA和CBD患者居中，PD患者最迟出现。另外，跌倒的模式也有所不同，PSP患者更多向后跌倒、受伤更重，而PD则是向前跌倒居多。
▲上图所示，PSP患者的步态较其他帕金森综合征的要更加不稳一些。
1、颈后仰姿势（retrocollic/retrocollicneckposture）年一篇由Charcot的学生AdolpheDutil所发表的病例报道中，描述了一种伴眼球活动障碍、轻微震颤和颈后仰姿势（retrocollicneckposture）的非典型帕金森综合征，结合当时珍贵的早期医学摄像，后世推测为可能的PSP病例。这种严重颈部肌张力障碍造成的颈后仰姿势高度提示PSP-RS型。而MSA和PD患者常见的姿势异常是与之相反的躯干前屈征（camptocormia）。
▲上图所示为，AdolpheDutil所报道的女性帕金森综合征患者摄像，除了颈后仰姿势以外，患者似乎呈现一种视线无法触及右手的固着状态。
▲图C是PSP患者的颈后仰姿势。图A和B为PD及MSA患者常见的躯干前屈征，其中B因表现为严重的下颌抵胸姿势（chin-on-chestposture），似乎更像是一例MSA患者。图D为“比萨”斜征（Pisasyndrome），也是一种常见于PD等神经变性疾病的特殊反弓体征。、“火箭”征（Rocketsign）PSP患者早期容易出现姿势不稳，经常会因动作莽撞导致跌倒和外伤，尤其是向后跌倒，可能与颈部后仰姿势和下视困难有关，涉及额叶执行功能障碍与锥体外系受损。当患者在椅子上从坐位突然站起来，表现得像火箭发射样“弹射”站立，此时往往因姿势障碍，“噗通”一屁股又向后摔倒到椅子上。这种向前运动，随后又向后摔倒的现象被称为““火箭”征”。又被称为“Sittingandturningenblocsignal”（感觉更像是“火箭发射失败征”）也有文献报道发现尼曼-匹克病C型（NPC）也会出现类似体征。需要注意的是，临床上PSP患者的摔倒方向并不总是固定向后。
▲如图所示，患者突然站立，随即因姿势不稳向后跌落回椅子上。3、“手枪样”姿势（pointinggunposture/sign）“手枪样”姿势指的是PSP患者由于手部肌张力障碍造成的拇指、食指伸展，其余手指屈曲的特殊手势。临床注意与尺神经损伤导致的“祝福手”（benedictionhand）区别。
▲如图所示，两位PSP患者的左手均表现为类似手枪瞄准的手势。
4、“脏领带”综合征（dirtytiesyndrome）这个不难理解，因为PSP患者垂直性核上性凝视麻痹（VSGP）造成主动眼球下视困难，不能向下看，在进食时看不到桌上的饭菜，容易把食物掉落在胸前，弄脏领带。
5、“鼓掌”征（theapplausesign）当要求PSP患者尽可能快地连续拍手三次时，在拍了三次以后，患者仍会持续地鼓掌，这种情况见于高达70%的PSP患者，与额叶执行功能受损和持续固着现象（perseveration）有关。此外，“鼓掌”征对神经退行性帕金森综合征（包括PD、MSA、PSP和CBD在内），甚至是亨廷顿病（HD）同样具有很高的特异性。
6、短暂性头偏斜/斜颈（transientheaddeviation/torticollis）有个案报道称，在PSP患者转弯的过程中，偶尔能观察到朝相反方向的头偏斜或斜颈，可能与视觉和前庭系统的刺激影响躯干和肢体的姿势张力有关，即前庭-四叠体反射（vestibulo-collicreflex，VCR）机制。也有人认为，这种在身体转向期间出现的头偏斜是由于头、眼的复位运动功能减弱，及脑干网状核团（中脑Cajal核？）的广泛损伤相关。
▲如图所示，从A至D，一位PSP患者在助手指引下向左转弯，可以见到朝右的头部偏斜。后续试验中在患者闭目转向、坐在椅子上转向时均见到类似现象。聪明的你的答对了吗？▲上面6张图片均表现出不同程度的表情减少，但其中也有些差别：
A：帕金森病。PD患者“表情减少”的特征是眼睑裂隙变宽，与鼻唇沟变浅和口轮匝肌周围皱纹减少有关，甚至可以导致不自主张口。
B：进行性核上性麻痹。即降眉间肌征、皱眉肌征或额部的垂直性皱眉。
C：进行性核上性麻痹。即“惊讶面容”。
D：可能是进行性核上性麻痹。眼睑痉挛在PSP中最常见（70%），在其他形式的PS中较少见（MSA为8%-11%），PD中更罕见（0.9%）。但其对PS类型区分的临床意义尚不完全清楚。
E：可能是进行性核上性麻痹。PS合并张睑失用（也有人称为睁眼失用）对PSP诊断价值更大。张睑失用通常与眼睑痉挛并存，较难单独区分。
F：多系统萎缩。口部的肌张力障碍是MSA的特征之一，表现为自发性、持续性、非对称性的口面部和颈阔肌肌张力障碍，有点像破伤风的“痉笑”面容（risussardonicus）。
上述的特征性体征并非均单独指向PSP诊断，临床实践时，还需要个体化使用，千万不能见着风就是雨。如果能够在早期正确诊断这类神经系统退行性疾病，并给予及时和足量的神经保护干预的话，或许能够产生一部分延缓进展的积极效益。有时候面对已经用药治疗的来诊患者，短期合理减量或停用相关药物，或许能暴露出某些被掩盖的体征。由于个人知识水平不足，如有漏误，请斧正。
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