封面摄影：邓敏兴老师
“我一直等着你出现直到白天变成了傍晚最终相遇在小巷的屋檐而反复练习过的寒暄却长出了茧.....”
本期这例症状反复的脑炎诊断不难，在临床工作中无数次考虑过或鉴别诊断时想到这个疾病，但这3年确诊的就这一例，也许真的比想象中的少见才会被写进罕见病指南。
本期的故事因为“反复”的原因，被分三段。
患者，男，15岁，因“发热12天，言语减少，反应迟钝3天”入院，存在行为异常，到处乱走动，存在情绪改变，易怒，易激动，有攻击行为，夜间睡眠差，无四肢抽搐、意识丧失，无肢体不自主运动等症状。
查体：神志清楚，言语减少，反应迟钝，记忆力、定向力、计算力正常，未引出幻觉、妄想，双侧瞳孔等大正圆，对光反射灵敏，眼球各项运动到位，面部痛觉对称，双侧额纹对称，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，四肢肌力肌张力正常，双侧指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验正常，四肢腱反射（+++），双侧Babinski征（-），颈部稍抵抗，克氏征可疑阳性，布氏征阴性。
入院后，患者体温一直在正常范围。
完善血常规、肝肾功、电解质、输血前全套等检查未见明显异常。
头颅MRI+增强无异常。动态脑电图轻-中度异常（双侧大脑半球可见慢波活动增多，正常清醒及睡眠波形波幅低）。
面对亚急性病程的高级皮层功能障碍的患者，又有前驱发热症状，我们考虑脑炎可能性大，包括感染性和自身免疫性脑炎两大类，前者如病毒性脑炎，后者需要考虑抗NMDAR脑炎等。
进一步完善腰穿脑脊液检查及血清和脑脊液自身免疫性脑炎抗体检测。
腰穿压力mmH2O，脑脊液常规白细胞15×10^6/L↑，生化正常，墨汁染色（-），抗酸染色（-），细菌培养（-）。
患者家属因考虑费用问题，暂不愿行自身免疫性脑炎抗体外送检查。
结合目前的辅助检查结果，我们考虑病毒性脑炎可能，自身免疫性脑炎待排。给予了抗毒治疗。治疗8天后，患者症状缓解不明显，复查腰穿，并再次建议完善自身免疫性脑炎抗体检测。
此次脑脊液常规白细胞数目正常。
因患者脑脊液常规白细胞已降至正常，但临床症状缓解不明显，更需考虑自身免疫性脑炎，在外送结果未回的情况下，为了不耽误患者病情，我们给予患者甲强龙mg冲击治疗。
此外，我们还建议使用丙球冲击治疗。主要有2方面的考虑①目前考虑自身免疫性脑炎，可以使用丙球②就算患者是一个单纯的病毒性脑炎，因为静脉丙种球蛋白制品中普遍含有某些抗病毒抗体，例如抗疱疹病毒抗体、抗乙型脑炎病毒抗体与抗肠病毒抗体等，这些抗体的中和作用可能使病毒性脑炎患者在静脉注射免疫球蛋白治疗中获益。因此，用丙球肯定没错，就是贵了点！但家属犹豫了。那就等抗体结果吧。
经过5天的等待，外送结果总算是回来了！
患者脑脊液抗NMDAR抗体：1:3.2。没有看错，是3.2，不是32，多了一个小数点！再次与检验公司核对，确认无误。虽然是3.2，但对脑脊液来说，滴度也算是（++），阳性结果。
血清抗NMDAR抗体：1:10，结果（+），弱阳性。
在理想情下，在疑似神经系统自身免疫性脑炎的患者，应同时送检血清和脑脊液（CSF）。
部分抗体，如LGI1抗体，在血清中阳性率比CSF中高；GABAAR抗体仅在血清阳性；而NMDAR抗体则在CSF中更高，血清中滴度≤1：10时不具有诊断价值。
同样年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》指出，确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免疫荧光法（IIF）。基于细胞底物的实验（CBA）具有较高的特异性和敏感性。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1:1与1:10。
也就是说，脑脊液如果滴度1:1，血清滴度1:10都只能算是临界值，该患者脑脊液1:3.2，所以说算是（++），阳性，而血清1:10，只能算是（+），弱阳性。当然CBA法才是最准确的，也是最为推荐的方案，外送检验机构也一般都使用基于CBA的间接免疫荧光法。
若仅有血清标本可供检测，需要滴度＞1:10才有诊断价值，显然该患者血清抗NMDAR受体滴度达不到诊断标准。抗NMDAR抗体脑脊液阳性率高于血清，因此共识均推荐抗NMDAR抗体阳性以脑脊液CBA法抗体阳性为准。该患者血清和脑脊液同时送检，脑脊液抗NMDAR抗体（++），＞1:1，结合患者症状，故诊断抗NMDAR脑炎明确。
接着完善了胸部CT、腹部彩超、生殖系统彩超未见明显异常，肿瘤标志物无异常。肿瘤方面就只有继续随访了。到这个时候，患者激素已用上，效果也不佳，而抗体结果已回，诊断明确，该上丙球治疗了，家属欣然接受！
给予了免疫球蛋白0.4g/(kg?d)静滴qd×5d治疗后，患者症状逐渐好转痊愈！出院时，让患者继续口服醋酸泼尼松，嘱门诊随访调整剂量。
最后我们给患者下了2个诊断：自身免疫性脑炎（抗NMDAR脑炎），病毒性脑炎。2余月后
故事并没有结束，2月后患者症状复发了，并且患者出院后未来门诊随访而自行激素减量。
此次患者症状较前更重，出现了计算力、近记忆力以及定向力障碍。
这次没有什么考虑太多，直接复查腰穿及血清和脑脊液自身免疫性脑炎抗体检测吧。并完善上次住院未能完善的单纯疱疹病毒抗体检测。
脑脊液常规白细胞38×10^6/L↑，较前升高。生化正常，墨汁染色（-），抗酸染色（-），细菌培养（-）。
HSV-IlgM抗体（-），HSV-IlgG抗体（+），提示患者既往感染过单纯疱疹病毒，那2月前患者当时的抗NMDAR脑炎是否就是单疱脑炎诱发的呢？
单纯疱疹病毒性脑炎可诱发抗NMDAR等自身免疫性脑炎
感染与自身免疫是中枢神经系统炎性疾病最主要的两类病因。感染会引起机体的免疫应答以对抗病原体，但免疫系统也可能由此被过度地激活、"泛化"，引发针对自身神经细胞的免疫反应与攻击。始于中枢神经系统的感染，特别是病毒感染也可以诱发自身免疫性脑炎。单纯疱疹病毒脑炎（HSE）后的抗NMDAR脑炎就是一个例证。
年Pruss等报道了单纯疱疹病毒脑炎后继发抗NMDAR脑炎的现象，之后一系列研究证据说明这一现象并不少见。现已明确，单纯疱疹病毒脑炎是抗NMDAR脑炎的"前驱事件"之一。
Dalmau团队的前瞻性研究显示：27%的单纯疱疹病毒脑炎患者在患病之后的2个月以内可继发抗NMDAR脑炎等自身免疫性脑炎，其症状与预后具有年龄相关性。该研究发现，4岁以上的患者单纯疱疹病毒性脑炎与自身免疫性脑炎发作之间的间隔时间中位数是43天（25-54天），4岁以下的26天（24-32天）。
中枢神经系统的自身抗原与鞘内免疫反应的相互作用，可能是单纯疱疹病毒脑炎继发抗NMDAR脑炎的机制：嗜神经病毒感染导致神经元的自身抗原被暴露与修饰，而感染还导致鞘内免疫反应处于激活状态。
尽管感染与免疫在机制上存在密切关系，但在具体病例的具体病程阶段，感染与自身免疫两种病因需要予以区分，不应混淆——通常进入抗NMDAR脑炎阶段之后已无单纯疱疹病毒活动性感染的证据。
患者第一次发病是个单相病程，且时间明显小于43天，甚至小于最少的25天，因此单疱脑炎在如此短的时间诱发抗NMDAR脑炎的可能性太小了。所以这个单疱抗体阳性意义不大。
此次脑脊液抗NMDAR抗体：1:32，（+++），强阳性。
血清抗NMDAR抗体：1:32，（++），阳性。
至此，本次患者诊断为复发性抗NMDAR脑炎明确！
复发性抗NMDAR脑炎
文献报道抗NMDAR脑炎有15％可出现复发。根据Dalmau等研究，在对例抗NMDAR脑炎的患者进行总结，发现有15例复发，复发频率为1-3次，从1-84个月不等，平均18个月。
我国关鸿志教授等研究认为多次复发者占50％，复发间隔从数周到1年以上，平均为5个月。复发可仅出现首次发作时部分症状，且以单一症状复发多见，多数复发时的病情轻于首次发病。
《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》指出：自身免疫性脑炎在症状好转或稳定2个月以上重新出现症状，或者症状加重则视为复发。抗NMDAR脑炎复发率为12%-31.4%，可以单次复发或者多次复发，复发间隔平均为5个月，通常复发时病情较首次发病时轻；肿瘤阴性的患者和未应用二线免疫治疗的患者复发率较高。
抗NMDAR脑炎复发后的辅助检查与第一次发作无明显区别，腰穿脑脊液检查、脑电图及头颅影像学并不能提供更为特殊的证据。血清和脑脊液中抗NMDAR抗体滴度可能会提供一些依据，特别是脑脊液滴度的改变和复发更有关。
该患者此次脑脊液和血清抗体滴度均明显高于第一次发病，因此可以解释此次复发症状更重的原因。
抗NMDAR脑炎复发后有2种治疗方案：①可以酌情重复一线治疗方案，如糖皮质激素、丙种球蛋白；②使用二线免疫治疗，如利妥昔单抗或者环磷酰胺。
考虑到利妥昔单抗费用昂贵（国外抗NMDAR脑炎患者采用的比例在50%以上，而国内，该药用于自身免疫性脑炎属于超说明书用药,且我们也没有用药经验）而环磷酰胺副作用大，我们选择了重复一线治疗方案，再次给予了患者丙种球蛋白和口服激素治疗，同时我们给予了长程免疫治疗方案，硫唑嘌呤mg/d，预防复发，激素拟2周减5mg，总疗程6个月左右。患者出院时症状基本缓解。再次叮嘱患者家属切记不要随意激素减量，定期门诊随访，注意病情波动与复发。
7余月后
故事应该结束了，患者一直门诊随访，病情稳定。但就在距离上次住院治疗7个多月后症状反复，再次入院。
还好的是症状较上次入院轻，从脑脊液抗体滴度也可以看出，比第二次低，和第一次滴度一样。
面对再次复发的复发性抗NMDAR脑炎，是时候利妥昔单抗或环磷酰胺上场了吧......
附录：
为提高罕见病规范化诊疗水平，我国首部《中国罕见病诊疗指南（版）》于年2月27日正式发布，共种罕见病，其中包括自身免疫性脑炎。
自身免疫性脑炎
概述
自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，但一般特指抗神经抗体相关的脑炎，例如抗NMDA受体脑炎等。AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE。急性播散性脑脊髓炎、Bickerstaff脑干脑炎等也属于广义的AE范畴。
病因和流行病学
主要通过体液或者细胞免疫反应介导中枢神经系统损伤。其中抗细胞表面蛋白抗体通常具有明确的致病性。抗NMDAR抗体可导致神经元表面的NMDAR可逆性的减少，并不引起神经元坏死。肿瘤和前驱感染事件常为AE的诱因。
AE患病比例占脑炎病例的10％～20％，估算年发病率为1/10万左右。抗NMDAR脑炎约占AE病例的80％，其他AE相关抗体包括：抗GAD、CASPR2、IgLON5、AMPAR、DPPX等。AE相关的抗神经抗体包括两类：①抗细胞内抗原抗体；②抗细胞表面抗体（表9-1）。
表9-1自身免疫性脑炎相关的抗神经细胞抗体
注：部分抗体依与其他神经综合征相关，如僵人综合征、亚急性小脑变性与感觉神经元神经病等。neurexin-3alpha.突触蛋白-3α。GAD，谷氨酸脱羧酶。CASPR2，接触蛋白相关蛋白样蛋白2。NMDAR，N-甲基-D-天冬氨酸受体。AMPAR，α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体。GABABR，γ-氨基丁酸B型受体。LGI1，富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1。VGKC，电压门控钾离子通道。DPPX，二肽基肽酶样蛋白。D2R，多巴胺2型受体。GlyR，甘氨酸受体。PERM，伴有肌强直及阵挛的进行性脑脊髓炎。MOG，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白。ADEM，急性播散性脑脊髓炎.
临床表现
主要症状包括精神行为异常、认知障碍、记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动，意识水平下降、自主神经功能障碍等。其他伴随症状包括睡眠障碍、CNS局灶性损害、脑干、小脑症状以及周围神经和神经肌肉接头受累等。
临床可分为3种主要类型：①抗NMDAR脑炎，抗NMDAR脑炎是AE的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎。②边缘性脑炎，以精神行为异常、颞叶癫痫和近记忆力障碍为主要症状，常见的边缘性脑炎有抗LGI1抗体、抗GABABR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎。③其他类型AE，包括莫旺综合征、抗DPPX抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病、自身免疫性小脑性共济失调等。
辅助检查
具有以下一个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。
1.脑脊液异常CSF白细胞增多（＞5×10^6/L）；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者CSF寡克隆区带阳性。
2.神经影像学或者电生理异常MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的高代谢；或者EEG异常：局灶性癫痫或者癫痫样放电（位于颞叶或者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。
3.与AE相关的特定类型的肿瘤例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤等。
诊断
根据《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的建议，AE诊断标准如下：1.诊断条件包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因4个方面。A.临床表现：急性或者亚急性起病（＜3个月），具备以下一个或者多个神经与精神症状或者临床综合征。1）边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3个症状中的一个或者多个。2）脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。3）基底节和（或者）间脑/下丘脑受累的临床表现。
4）精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质性疾病。B.辅助检查：具有以下一个或者多个辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。1）脑脊液异常：CSF白细胞增多（＞5×10^6/L）；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者CSF寡克隆区带阳性。2）神经影像学或者电生理异常：MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的高代谢；或者EEG异常：局灶性癫痫或者癫痫样放电（位于颞叶或者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。3）与AE相关的特定类型的肿瘤：例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤等。C.确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免疫荧光法（indirectimmunofluorescenceassay，IIF）。基于细胞底物的实验（cellbasedassay，CBA）具有较高的特异性和敏感性。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1:1与1:10。D.合理地排除其他病因2.诊断标准包括可能的AE与确诊的AE。（1）可能的AE：符合A、B与D3个条件。（2）确诊的AE：符合A、B、C与D4个条件。鉴别诊断
1.感染性疾病病毒性脑炎、神经梅毒、细菌等所致的中枢神经系统感染、Creutzfeldt-Jakob病等。2.代谢性与中毒性脑病Wernicke脑病、肝性脑病、肺性脑病、肾性脑病等，青霉素类或者喹诺酮类等抗生素、化疗药物或者免疫抑制剂等引起的中毒性脑病、放射性脑病等。3.肿瘤性疾病颅内原发肿瘤，例如大脑胶质瘤病与原发CNS淋巴瘤等；颅内转移瘤。4.神经系统遗传性或者变性病线粒体脑病或者线粒体脑肌病、甲基丙二酸血症、肾上腺脑白质营养不良、路易体痴呆、多系统萎缩、遗传性小脑变性等。治疗
自身免疫性脑炎的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状的症状治疗、支持治疗、康复治疗等。
免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换。二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的自身免疫性脑炎患者和肿瘤阴性的抗NMDAR脑炎患者。抗NMDAR脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤，应尽快予以切除。AE患者如果合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合抗肿瘤治疗。AE总体预后良好。80％左右的抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好，病死率2.9％～9.5％。抗GABABR抗体相关脑炎合并小细胞肺癌者预后较差。抗NMDAR脑炎
抗NMDAR脑炎是由抗NMDAR抗体介导的自身免疫性脑炎，是自身免疫脑炎的最主要类型。
临床表现
1.儿童、青年多见，女性多于男性。
2.急性起病，多在2周至数周内达高峰。病前可有发热和头痛等前驱症状。
3.主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等。自主神经功能障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气低血压和中枢性发热等。
4.CNS局灶性损害的症状，例如复视、共济失调等。
辅助检查
1.脑脊液检查腰穿脑脊液压力正常或者升高，超过mmH2O者少见。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过×10^6/L，脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，可见浆细胞。脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液的寡克隆区带可呈阳性，脑脊液抗NMDAR抗体阳性。
2.头MRI多数患者头MRI无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质点片状FLAIR高信号；部分患者可见边缘系统FLAIR和T2高信号，病灶分布可超出边缘系统的范围。
3.头FDG-PET/CT可见代谢异常，以双侧枕叶代谢明显减低为主要特点。
4.脑电图多呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常δ刷是该病较特异性的脑电图改变，多见于重症患者。
5.肿瘤学卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见。中国女性抗NMDAR脑炎患者卵巢畸胎瘤的发生率为14.3％～47.8％。卵巢超声和盆腔CT有助于发现卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者罕见。
诊断
诊断标准：确诊的抗NMDAR脑炎需要符合以下3项（参考年LancetNeurol标准）：
1.6项主要症状中的1项或者多项：①精神行为异常或认知障碍；②言语障碍；③癫痫发作；④运动障碍/不自主运动；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或中枢性低通气。
2.抗NMDAR抗体阳性建议以脑脊液CBA法抗体阳性为准。若仅有血清标本可供检测，除了CBA结果阳性，还需要采用TBA与培养神经元进行IIF予以最终确认。
3.合理地排除其他疾病病因。
治疗
免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。
一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换。
二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉环磷酰胺等，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。
长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的患者和肿瘤阴性的抗NMDAR脑炎患者。其他免疫治疗包括鞘内注射甲氨蝶呤与地塞米松等。
抗NMDAR脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤，应尽快予以切除。
参考文献：
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5.ArmangueTetal.Frequency,symptoms,riskfactors,andout北京中科白殿风医院白癜风中医医院