肯尼迪病病例分享
医院刘美蓉
尊敬的各位老师，各位同道大家好!我是来自医院的刘美蓉，今天我要和大家微课交流的内容是肯尼迪病病例的分享。主要分为两个方面：一是介绍下这个病例，二是对肯尼迪病相关知识进行回顾。
首先我们来看下这个病例，患者男，42岁，建筑工人，主诉四肢乏力5年，加重2年。
现病史：患者5年前出现四肢乏力，主要为蹲起困难、爬楼费力、举重、梳头费力，行走时间长即出现肌肉僵硬感、疼痛，休息后好转，双上肢上举时亦同样表现，伴双上肢不自主抖动，平举时明显。张口说话时有颤音，张口时间久后不能自主闭合，偶有饮水呛咳，无肢体麻木、头痛、头晕，无皮疹，无肉跳，症状无晨轻暮重，遇冷、运动时加重，休息后好转，活动无明显好转，未予重视。近2年来症状加重，正常行走时偶可跌倒，干活十几分钟即需休息，此患者为建筑工人，严重影响患者的工作质量，病程中无意识障碍，无肢体抽搐，便秘，1周/次，食纳睡眠可，体重无明显变化。
既往史是患有白癜风十余年，无口服其他药物，唯一的舅舅有双手抖病史，60岁左右去世。
神经系统查体：双乳房增大，口周震颤，舌肌萎缩，闭眼轻度力弱，肩胛部、三角肌肌肉萎缩，肩胛肌、冈上肌、冈下肌、三角肌、髂腰肌为4级，余肢体肌力正常，双上肢腱反射(+)，双下肢腱反射(++)，共济正常，双病理征(-)，双掌颌反射(-)，双霍夫曼征(-)，无上运动神经元病体征。
查体发现患者在张嘴时具有口周震颤的体征，在闭嘴时也有但不容易捕捉到[视频文件]。
至此我们对该患者有一个初步的印象，患者为中年男性，慢性起病、病情渐加重，主要症状为四肢近端无力、僵硬疼痛、疲劳感，查体可见双乳房增大、四肢近端肌肉肌力下降、肌肉萎缩和舌肌萎缩、口周震颤、双上肢腱反射减弱，可疑家族史。如果是对肯尼迪病比较熟悉的医生可能初诊便会往肯尼迪病去考虑。我们按照正常神经系统疾病的诊断流程：定向，定位和定性。我们来看下定位和定性。
定位方面，该患者主要症状有四肢近端无力、舌肌萎缩、口周震颤、双上肢腱反射减弱，我们首先可想到下运动神经元相关如前角、周围神经;其次肌肉有僵硬疼痛，具有疲劳感，这提示神经肌肉接头也需要考虑;再者，该患者有四肢近端肌肉萎缩，那么肌肉病也需考虑。
至于定性，该患者有一个可疑的家族史(唯一的舅舅有双手抖病史，已去世)，慢性病程逐渐加重，首先考虑遗传性;其次患者有双侧乳房增大，是否具有其他系统的改变未知，需考虑其代谢性或内分泌相关疾病。
于是对该患者进行了一系列相关的检查。其中阳性的结果有，在生化全套里，可以看到患者有血脂的异常，有高密度胆固醇和甘油三脂指标升高;CK升高，最高达U/L。性激素全套可见促黄体生成素升高。
颅脑MRI+MRA，DWI可见左侧基底节区有一很小的急性腔梗，但患者无明显症状;MRA未见大血管明显狭窄异常。
双大腿MRI：stir未见明显水肿;T1可见较多脂肪化改变，特别是股中间肌内侧，股内侧肌和长收肌，有较对侧明显的脂肪化。
肌电图检查:运动神经传导未见异常，感觉神经可见波幅降低;针极肌电图可见慢性神经源性改变，轻收缩可见巨大MUP，大力收缩有单纯相，静息状态下有插入电位。
紧接着我们给患者做了一个肌肉活检，HE染色下可见肌纤维有明显大小不等，小纤维呈小角形、小长条形，有肌源性损害病理改变，有坏死肌纤维和坏死伴吞噬肌纤维;NADH染色下可见小群组化Ⅰ型纤维，大群组化Ⅱ型纤维，SDH染色下未见破损蓝纤维，也可见到群组化表现。
PAS、COX、ORO相关染色未见明显异常。
免疫组化：CD3、CD4、CD8、CD20未见明显灶性炎细胞浸润。
巨噬细胞(CD68)染色，可见一些散在的炎细胞浸润，主要在肌间质比较明显。MAC染色在肌内毛细血管和肌纤维膜上未见阳性表达。
Dystrophy染色，可见三个端肌膜染色比较完整，无明显减退和缺失。
MHC-Ⅰ染色患者与对照相比，膜表面有轻度阳性表达。
我们给出的肌肉病理报告结果是神经源性损害合并肌源性损害病理改变，神经源性改变为主，结合临床考虑肯尼迪病可能性大，建议行相关基因检测。
经基因检测发现患者AR基因1号外显子CAG重复次数为47次，超过正常范围(34次)。符合肯尼迪病的致病特征，临床诊断考虑肯尼迪病。
接下来和大家一起对肯尼迪病的知识进行回顾。
对肯尼迪病知识回顾我们从：肯尼迪病(KD)的概况，发病机制，遗传学特点，临床特征，治疗这五个方面来讲。
首先我们来看一下肯尼迪病的概况，肯尼迪病(KennedysDisease，KD),又称脊髓延髓肌萎缩症(SpinalandBulbarMuscularAtrophy，SBMA)，于年由美国医生Kennedy首先报道。主要症状由脑干和脊髓的下运动神经元的变性导致肌肉痉挛和进展性无力等临床表现。该病是晚发的X-连锁隐性遗传病，病因为Xq11-12的AR(雄激素受体)基因exon1中CAG重复序列拷贝数增多(35个)导致AR的N-PolyQ链延长所致。欧洲神经科学联合会制定拷贝数异常的标准为35个，也有文献报道提出38个为异常，那目前我们主要以35个为标准。
KD研究里程碑：年Kennedy首先发现并报道此病。年LaSpada定位致病基因是X染色体的AR，其CAG重复增多是致病原因。年Lgarashi证实CAG重复数与疾病临床表现呈强烈的负相关。年Katsuno报道LHRH激动剂Leuprorelin可减少睾酮的释放，可能具有治疗作用。
该病发病率有1/，其高发地区有：①芬兰西部的Vasa地区：Scandanavian单倍体型。②日本的一些地区：有发现病例。③欧洲和亚洲不同的国家：有不同的单倍体型。中国：主要为病例报道
KD的发病机制：该病的发病机制目前并非十分明确，常规病理发现患者脑干及脊髓内有大量前角细胞的丢失，而残存的神经元内可见突变AR蛋白积聚，胞核及胞浆中大量包涵体形成。目前认为突变AR蛋白的毒性作用以及正常AR蛋白的功能缺失可能正是引起肯尼迪病临床症状的主要原因，且其中有多种复杂因素交互参与疾病进展。我们知道AR广泛分布于全身各个脏器，结合近期相关文献报道的多样性病理损害，故目前观点认为肯尼迪病很可能不是一种传统意义上的单纯下运动神经元变性疾病,更可能是一种多系统受累的全身性疾病。
目前研究的主要发病机制有以下几方面：①配体依赖的AR蛋白毒性作用，②热休克蛋白异常，③转录异常，④转录后异常修饰，⑤泛素化一蛋白降解及自噬系统变化，⑥线粒体功能损伤及氧化应激，⑦轴突运输障碍。目前研究较多的为前两个，即配体依赖的AR毒性作用和热休克蛋白异常。我们知道AR是配体依赖的转录因子，在肯尼迪病中由于CAG重复扩增导致AR蛋白内PolyQ区域扩增，突变AR蛋白与作为配体的睾酮相结合，在运动神经元核内或胞浆尤其是高尔基体中大量聚集，产生毒性作用导致细胞功能紊乱致使神经元变性。而热休克蛋白是AR蛋白在胞浆中形成复合体的重要组成部分，是AR蛋白保持完整性和功能性的重要分子伴侣，当热休克蛋白异常时会导致AR蛋白的功能异常。
KD的遗传学特点：KD的相关致病基因为AR基因，AR基因位于X染色体上，该基因含有8个外显子，其编码的AR蛋白分为N末端的转录激活结构域，DNA结合结构域，铰链区，配体结合结构域四个部分。肯尼迪致病基因表现在1号外显子上CAG重复序列异常扩增，导致其编码的AR多聚谷氨酰胺链(polyglutaminetract,PolyQ)延长。这种三核苷酸重复序列拷贝数异常的疾病称为三核苷酸重复疾病，是指相关致病基因三核苷酸重复序列拷贝数不稳定，异常扩增所致。
正常情况下，我们人体三核苷酸重复序列拷贝数是具有一定范围的，从而保持我们遗传的稳定性。正常的CAG重复数目正常值在9~36，但不同人群中的中位数略有不同：非洲裔美国人：19-20;高加索人：21-22;亚洲人：22-23;西班牙裔：23。
遗传学检查应用于临床KD诊断时CAG重复序列拷贝数大于35可认为是阳性，具有诊断学意义。
针对这种三核苷酸重复序列拷贝数的主要检测方法有：①直接测序，②STR(短串联重复)，③MLPA(多重连接探针扩增技术)。二代测序技术不适合用于该情况的检测。
目前常见的三核苷酸重复序列动态突变性遗传病主要包括以下几种:①肯尼迪病(KD);②强直性肌营养不良症(MyotonicDystrophy,MD)：由DMPK基因上三核苷酸CTG重复序列拷贝数异常引起，正常范围在5-37，而DM1型患者CTG拷贝数可扩增至50到几千个不等;③亨廷顿舞蹈病(HuntingtonsDisease,HD)：由IT15基因上CAG重复序列拷贝数异常引起，其正常范围在11-30，当大于40时即可致病;④脊髓小脑性共济失调(SpinocerebellarAtaxia,SCA)：是CAG重复序列的异常扩增，不同SCA类型的异常扩增序列值不同。
总结下由于CAG重复序列拷贝数异常扩增导致的多聚谷氨酰胺相关的神经系统疾病特点：①通常发病年龄大;②CAG重复数目与发病年龄负相关(CAG越多，发病越早);③CAG重复数目与疾病严重程度正相关(CAG越多，病情越严重);④遗传早现(年轻一代的患者的CAG数目增加，病情也更严重)。
KD的临床特点：遗传模式是X-连锁隐性遗传(XR);患者性别全部为男性，女性为携带者(一般无症状或表现为反复的肌痉挛);发病年龄在14-75岁，多为27-43岁之间;平均病程在27.3年，不太会影响患者寿命。
KD的主要临床表现为下运动神经元受损的一些表现，进展缓慢，多系统累及。在早期也就是青少年期时主要表现为：肌肉不适感(痉挛、疼痛);易疲劳(咀嚼多见);男性乳房发育(可不对称);无力(不常见)。而症状多在30岁之后出现：下肢无力更常见，对称，近端为主，偶有抽筋;舌肌出现无力、萎缩、纤颤;舌肌和面肌出现肌萎缩;球部症状一般出现较晚，如吞咽困难、构音障碍、咬肌无力;肌束颤动，主要在面部(口周最常见)，舌肌也会有，运动诱发或者自发;50%患者出现肌痉挛。
主要体征表现为下运动神经元受损的体征，有腱反射：消失或减弱;感觉障碍：常是亚临床改变，即无主诉，但通过肌电图可以发现感觉异常，这种感觉异常的主诉多见于下肢远端;震颤：口周;手，姿势性或动作性，一般是KD疾病的早期表现;一般无上运动神经元体征。
其他系统的受累主要表现为：非酒精性的脂肪肝，肝功能受损;雄激素不敏感综合征(androgeninsensitivity)：50%-70%的患者出现男性乳房发育症(Gyne