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十三、多巴反应性肌张力障碍临床诊治知多少
-12-:15来源：丁香园作者：幸福的味道
多巴反应性肌张力障碍（DRD）是临床较为少见的一种运动障碍性疾病，临床表现并不特异，容易与其他疾病相混淆，但对左旋多巴治疗效果较好。因此，对这些患者需要进行及时的诊断和治疗，避免不必要的检查和治疗。近期，PractNeurol杂志发表了由英国学者Malek等撰写的一篇综述，详细阐述了DRD的临床诊治策略，具有临床实用价值。
病理生理学机制
鸟苷三磷酸环化水解酶（CTPCH）和墨蝶呤还原酶（SR）是四氢生物蝶呤（BH4）合成过程中所必需的酶，也是多巴胺和5-羟色胺合成通路中重要的辅因子。此外，BH4是苯丙氨酸羟化酶和酪氨酸羟化酶（TH）的必需辅因子。CTPCH、SR或TH缺陷可导致突触间隙多巴胺缺陷，出现运动和非运动症状（情绪波动，抑郁，记忆力和注意力问题）。
临床表现
不同亚型的DRD起病、临床表现和治疗反应不同，需要对不同的DRD综合征进行鉴别。
1.鸟苷三磷酸环化水解酶缺乏综合征（CTPCH-DRD）：这是最常见也是最典型的DRD类型。通常为儿童期起病，表现为局灶性或阶段性下肢肌张力障碍，伴有行走困难（图1）。这些症状可能在一天快结束时加重（日间波动），并可能伴有家族史（常染色体显性遗传）。患者的肌张力障碍可表现为节段性、全身性或轴性，但通常会累及下肢。
图1.治疗前的成人男性患者，患者表现为脊柱侧后凸和手足挛缩
在年轻患者中，DRD容易被误诊为双侧脑瘫或遗传性痉挛性截瘫；如果伴有肌阵挛的患者容易被误诊为癫痫。成人患者中，CTPCH-DRD较为少见（平均发病年龄为37岁）。这些患者主要表现为帕金森综合征或肌张力障碍性震颤。
2.墨蝶呤还原酶缺乏综合征（SR-DRD）：主要见于婴幼儿，大部分患者表现为肌张力障碍、发育迟滞、轴性肌张力减低、眼动危象以及症状日间波动。由于出现运动和认知障碍，也容易被误诊为脑瘫。SR-DRD的患者也可出现其他运动障碍的表现，包括舞蹈症或静止性震颤。
3.酪氨酸羟化酶缺乏综合征（TH-DRD）：这是最严重的DRD表现形式，主要见于婴儿，表现为婴儿帕金森综合征、痉挛性截瘫或进行性婴儿脑病。SR-DRD和TH-DRD有时也会被称为DRD叠加综合征。
诊断及辅助检查
DRD是一种可治性疾病，需要及时地给予左旋多巴试验性治疗，每天至少mg，持续2个月。但如果左旋多巴治疗反应不佳，也不能排除DRD的诊断。在这种情况下，需要明确是否存在其他生化学的缺陷或相关的基因突变。图2总结了疑似DRD患者诊断评估流程。
图2.DRD患者诊断评估流程图
1.左旋多巴试验：在儿童患者中，左旋多巴（与多巴脱羧酶抑制剂合用）起始剂量为1mg/kg/天，根据患者耐受性和治疗反应而逐渐增加，大部分患者需要用到4-5mg/kg/天。对于成人患者，左旋多巴（与多巴脱羧酶抑制剂合用）起始剂量为mg/天，可逐渐加量，大部分患者对-mg/天治疗剂量有反应。
2.苯丙氨酸负荷试验：如果左旋多巴治疗效果不明确，下一步需要进行苯丙氨酸负荷试验。DRD的患者由于存在BH4缺陷，苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程损害。患者在试验前2小时需要低蛋白饮食，基线采集血样检测苯丙氨酸和酪氨酸的浓度，然后服用mg/kg左旋苯丙氨酸（溶于ml水中），1、2、4小时后检测血浆氨基酸分析。4小时血浆苯丙氨酸/酪氨酸比值7.5提示为DRD。
3.遗传学检测：如果苯丙氨酸负荷试验阴性，但临床仍强烈怀疑DRD，需要进行基因检测，包括导致CTPCH-DRD的GCH1基因以及编码SR的SPR基因和TH基因。并对患者及其家属进行遗传学咨询。
4.SPECT影像学检查：需要进行FP-CITSPECT检查用于鉴别其他的神经退行性疾病，比如年轻患者起病的帕金森病与帕金森综合征型的DRD。DRD患者SPECT检查一般正常。
5.脑脊液蝶呤分析：不同的DRD综合征脑脊液代谢物的情况不同，取决于不同酶的缺陷（表1）。对脑脊液蝶呤的检测有助于鉴别不同的DRD。
表1.不同DRD临床亚型脑脊液代谢物情况
治疗及治疗相关的并发症
左旋多巴有助于缓解DRD患者的症状，但不能改变疾病的病程，也不能改善DRD相关的非运动症状（认知功能障碍）。DRD患者对左旋多巴治疗反应通常是持续且长期的，少数患者可能出现异动症。一般来说，如果DRD患者出现运动波动和/或明显的异动症，可能需要考虑其他诊断的可能性，比如早发型帕金森病。
总结
尽管DRD比较容易治疗，但也容易被误诊或漏诊，目前尚没有针对性的客观的临床评估工具。合理使用相关的生化学和遗传学检测能提高诊断的准确性。
学习要点
1.多巴反应性肌张力障碍（DRD）是由于多巴胺合成通路中生化学缺陷而造成的一组疾病；
2.青少年和成人最常见的DRD是由于鸟苷三磷酸环化水解酶（GTPCH）缺乏所致，这种DRD的亚型治疗相对容易；
3.GTPCH-DRD通常表现为足部肌张力障碍，患者对相对小剂量的左旋多巴治疗反应良好，通常的维持剂量相当于息宁一片/次，每日三次治疗。
十四、病例学习：典型拉福拉病一例
-11-:13来源：丁香园作者：lengtinglengsha
近日，来自巴西的Franco教授等人报道了一例典型的拉福拉病（lafora’sdisease），刊登在最新一期的Neurology杂志上。典型的拉福拉病是什么样的呢？看了本文你就明白了。
病例介绍
患者男孩，16岁，出现进行性认知能力下降和行为改变5年，而后出现全身强直-阵挛和肌阵挛难治性癫痫，且对许多抗惊厥药如丙戊酸钠、苯巴比妥、氯硝西泮和托吡酯无效，随着病情进展又出现小脑性共济失调。
家族中2个兄弟姐妹患有癫痫病史，分别在其15岁和25岁时离世。
实验室检查包括乳酸、眼底检查、脑神经影像学及脑脊液，其结果示正常。
皮肤活检（如下图所示）提示肌上皮细胞和汗腺导管细胞碘酸希夫染色阳性的细胞内葡聚糖包涵体，这些结果是拉福拉病典型改变。
图1.皮肤活检中拉福拉小体。A：腋区皮肤活检组织病理学检查提示圆形或椭圆形的胞浆内碘酸–希夫染色阳性，肌上皮细胞和腺泡细胞抗淀粉包裹体，即拉福拉小体（如图箭头所示），碘酸希夫染色阳性，倍镜下观察；B：倍镜下放大拉福拉小体（如箭头所示）提示碘酸希夫染色点
延伸阅读
拉福拉病是由2个已知基因突变引起的一种致死性常染色体隐性遗传病，这两个基因均位于6号染色体，这两个基因分别为：EPM2A，编码laforin蛋白质；EPM2B，编码malin蛋白。
多于12-17岁起病，发病前一般没有精神发育异常，发病后多有严重的肌肉阵挛发作，肌肉阵挛常由于光刺激或者本体感觉的冲动所诱发，患者常同时伴有共济失调、意识障碍、痴呆等症状，多数患者发病后10年内死亡。
该病应与引起进行性肌阵挛癫痫的其他疾病进行鉴别诊断，其中最常见的是翁-伦病（波罗的海肌阵挛）、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征、神经元蜡样脂褐质沉积症和1型唾液酸贮积症。
该病目前尚无针对治疗，临床主要是对症支持治疗。
十五、病例学习：认识萨拉病
-10-:43来源：丁香园作者：功过不相抵
近日，美国波士顿塔弗茨医学中心的Lanfranchi博士等人发表了一篇关于萨拉（Salla）病的病例报道，刊登在最新一期的AJNR杂志上。
患者女性，18岁，发育迟滞伴认知功能下降，新近出现过癫痫发作。
图1.横断面FLAIR显示弥散的白质高信号和白质体积减少，包括皮质下U纤维
图2.冠状面T1WI显示不累及皮质脊髓束
图3.矢状面T1WI显示额叶后部、顶枕叶、脑干和小脑体积下降，胼胝体也很薄（如箭头所示）
图4.MR光谱学NAA峰升高
最终诊断：
萨拉病
延伸阅读：
年Aula等在芬兰成人患者中发现一种新的唾液酸贮积症，临床特征为神经发育障碍，通常在出生后12-18个月发病，到20岁时明显加重。患者4%-15%淋巴细胞出现液泡化，溶酶体胀大，尿唾液酸增加，但尿中的粘多糖、氨基酸、寡糖的水平正常。以患者的所在地名将此病命名为Salla病。
所以说，萨拉病是罕见的溶酶体病，该病的特征是唾液酸的异常沉积。
临床表现：显性临床特征有精神运动发育迟滞和缓慢进展的发育迟滞通常于3-6月龄大时发现，20-30时达到高峰。癫痫发作有报道过。
诊断要点：MRI显示非特异性的髓鞘形成减少伴深白质的T2弥散延长；畸变的白质和深灰质在T1加权成像上信号异常；多数患者胼胝体变小；有时存在脑干和小脑萎缩，但这不是主要特征。
鉴别诊断：佩-梅病或佩-梅样病；18长臂缺失综合征；髓鞘形成减少伴基底节和小脑萎缩
治疗：对症支持治疗。
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