前言
辅助生殖技术是人类辅助生殖技术（AssistedReproductiveTechnology，ART）的简称，指采用医疗辅助手段使不孕不育夫妇妊娠的技术，包括人工授精（ArtificialInsemination，AI）和体外受精-胚胎移植（InVitroFertilizationandEmbryoTransfer，IVF-ET）及其衍生技术两大类。
图表1辅助生殖技术的主要分类
资料来源：华创证券
疾病的诊疗指南是由中华医学会根据循证医学和国内临床实践需要而编写的，是临床医生在疾病治疗过程中所遵循的路径和规范。本文试图通过研究辅助生殖技术的临床诊疗指南，并结合不同辅助生殖技术的治疗原理，来分析目前临床诊断和治疗的现状，并根据技术发展的趋势，提出我们对未来辅助生殖技术发展趋势和投资机会的判断。
辅助生殖技术固然重要，但关于生殖的伦理和法律等问题重来就没有停歇过，固我们在讨论技术之前也用了大量的篇幅来研究伦理和法律问题。
一、辅助生殖技术的伦理规范及法律规范
随着医疗技术的发展，人工授精等辅助生殖方法成为可能，给不孕不育夫妇带来福音的同时，也违背了生命的自然性，分离了传统的由性到孕这一过程，打破了人类自然繁衍的方式和过程，因而伦理问题贯穿始终，需要我们不断思考、辩证、制定规范。科学技术只能提供一个“能不能做到”的结果，而对于一项关乎生命的技术，还必须完成伦理上“应不应该”的思考，并制定出“准不准做”的法律，才能实现这种技术在人类社会的普及应用。
（一）辅助生殖技术的伦理规范
我国目前的相关规范为卫生部年发布的《人类辅助生殖技术管理办法》、《人类精子库管理办法》及年修订的《人类辅助生殖技术规范》、《人类精子库基本标准和技术规范》、《人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则》，这成为指导我国相关辅助生殖技术的主要依据。
1、伦理风险
（1）对传统婚姻关系产生冲击
辅助生殖过程中夫源授精等方式得到的后代基因仍来自夫妻双方，因而争议并不大，但由于夫源精子过弱，或妻子卵子问题不得不采取捐赠的卵子或采取异源人工受精方式的，将导致外源基因侵入，破坏婚姻原本的排外身心关系，对夫妻双方的婚姻产生冲击。
（2）对传统亲子关系产生冲击
通过精子库提供的精子，或通过供卵者得到的新生儿存在不止一个父亲或母亲，一个在生物学上供给基因，一个在社会学上供给亲情。如果未来代孕合法，则一个孩子最多可能出现5个父母亲，很可能产生认知混乱。我国肯定“养育父母”的合法地位，但根据美国学者Scheib进行的小样本调查表明，82.8%的孩子有联系捐赠者的需求，而6.9%的孩子想要获得生物学意义上的父子关系。孩子知情后心理上会产生何种变化，以及采用精子库提供的精子得到的后代是否会比自然生育的后代更容易得到虐待或遗弃，这都将对传统上的亲子关系形成冲击。
（3）胚胎的属性问题
胚胎应视为人还是物？卫生部修订的伦理规范中规定：“配子和胚胎在未征得其知情同意情况下，不得进行任何处理，更不得进行买卖。”即否认其财产属性及商业属性：“禁止任何组织和个人以任何形式募集供卵者进行商业化的供卵行为”、“禁止以多胎和商业化供卵为目的的促排卵”；此外，“医务人员不得进行各种违反伦理、道德原则的配子和胚胎实验研究及临床工作”，限制了对生殖细胞的科研工作。但我国年就有出售美女卵子及高质量精子等行为，也有大学教授对胚胎进行科研并发表相关学术成果的情况。胚胎究竟属人还是属物呢？随着市场规模扩大，若效仿美国开放商业市场，胚胎的商品化将成为对传统伦理的一大冲击。此外，若学术界推动代孕合法化成功，则是否孩子也成为了可交易的商品呢？
（4）人工辅助生殖后代近亲结婚问题
我国《人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则》中规定同一供者的精子、卵子最多能使5名妇女受孕，这样就可能导致两名不同家庭的人工辅助生殖后代可能具有同一遗传学上的父亲或母亲。尽管我国伦理道德规范中明确指出“精子库有义务在匿名的情况下，为未来人工授精后代提供有关医学信息的婚姻咨询服务”，但鉴于有些父母出于家庭亲子关系的考虑，不将真相告知通过辅助生殖手段得到的孩子，或拒绝提供生父信息，这可能产生的近亲结婚等有违伦理的问题。
（5）多胎妊娠减胎问题
自然状态下，多胎妊娠发生概率为1/（80n-1），其中n代表一次妊娠的胎儿数。由于多胎妊娠会增加流产、早产、妊娠期高血压疾病等多种产科并发症，并增加胎儿宫内发育迟缓、新生儿畸形率、死亡率等风险，因而我国卫生部发布的《人类辅助生殖技术规范》规定“对于多胎妊娠必须实施减胎术，避免双胎，严禁三胎和三胎以上的妊娠分娩”，那么实际操作中将面临哪个胚胎是幸存的，哪个又是需要被消灭的，以及生命的起源从何时定义等问题。
2、与国外伦理发展对比
尽管澳大利亚、美国等国家多为各州制定自己的法律，并不统一，针对辅助生殖的伦理问题，各州的态度也参差不齐。但整体来看，国外的伦理情况是更加开放的，对辅助生殖的接受程度普遍较高。
（1）生殖细胞商业化
在生殖细胞和胚胎能否买卖这一问题上，我国《人类辅助生殖技术规范》中明确指出“赠卵是一种人道主义行为，禁止任何组织和个人以任何形式募集供卵者进行商业化的供卵行为”，而国外如美国、英国等国家辅助生殖多为公司主导，开展人工授精的私人诊所中多为商业化的精液，同时也有妇女出售自己卵子的现象。
（2）同一捐赠者的受者比例
我国将捐精者或捐卵者与接受其精子或卵子的受者比例严格控制在1:5之内，而国外精子库大多为商业化精子库，不同的私人诊所对这一比例的规定并不一致。如1:10、1:25甚至更高。美国捐精者同胞登记网曾显示出一名男子已通过捐精得到了个后代。
（3）近亲间生殖细胞捐赠
我国《人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则》规定“医务人员不得对近亲间及任何不符合伦理、道德原则的精子和卵子实施人类辅助生殖技术”，由于这一规定，近亲间互赠生殖细胞的行为被禁止，但在美国兄弟间可以互赠精子、姐妹间亦可以互赠卵子。
（4）单身女性是否可以采取辅助生殖手段
目前我国法律和学术界普遍认为生育权的主体只能基于合法婚姻的夫妻，不以婚姻关系为前提的生育行为是不为普遍接受和认可的。我国《人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则》中明确指出“医务人员必须严格贯彻国家人口和计划生育法律法规，不得对不符合国家人口和计划生育法规和条例规定的夫妇和单身妇女实施人类辅助生殖技术”，即仅限有生育障碍的夫妇采取辅助生殖技术，而美、英等国家单身女性、同性恋夫妇亦可以通过辅助生殖技术孕育后代。
（5）是否可以实名捐精
我国伦理原则中规定生殖细胞的捐赠必须采取互盲原则，即“凡使用供精实施的人类辅助生殖技术，供方与受方夫妇应保持互盲、供方与实施人类辅助生殖技术的医务人员应保持互盲、供方与后代保持互盲”，但其他国家（如美国）捐精者自己可以选择实名或匿名捐献，接受实名捐精的受者可以得到捐精者的详细资料。
（6）是否接受代孕
我国大陆明确禁止实施代孕技术，而在美国、英国、澳大利亚等国家多个州认可代孕的合法性，相关法律规定较为完善，并存在专业的代孕中介机构，我国香港也认可借腹生子的合法性。
（二）辅助生殖技术的法律规范
1、我国法律规范发展情况
目前对辅助生殖方面的法律争议主要集中在4个方面：胚胎的属性、代孕的合法性、辅助生殖子女的法律地位、辅助生殖父母的权利。
（1）胚胎的属性
1）当前主流看法：
主体说：将胚胎看作法律上人的范畴；客体说：将胚胎看作民事法律关系的客体，具有物的属性；折中说：将冷冻胚胎视为介于人与物之间的过渡存在，赋予比一般物更多的保护。当前我国法律对胚胎属性及其是否具有继承权等内容并无明确规定。
2）我国法律判决案件
图表2胚胎属性相关案件
（2）代孕的合法性
1）相关规定
当前已开展辅助生殖技术的国家基本认可借腹代孕的合法性，但对商业代孕及借腹借卵代孕态度不一。我国卫生部在《人类辅助生殖技术规范》中明确规定“禁止开展代孕技术”，即一切代孕技术在我国目前均属违法行为。
2）我国法律判决案件
图表3代孕合法性相关案件
资料来源：华创证券
（3）人工生殖子女的法律地位
1）相关规定
卫生部修订的伦理原则中指出：“卫生部医务人员有义务告知受者通过人类辅助生殖技术出生的后代与自然受孕分娩的后代享有同样的法律权利和义务，包括后代的继承权、受教育权、赡养父母的义务、父母离异时对孩子监护权的裁定等；医务人员有义务告知接受人类辅助生殖技术治疗的夫妇，他们通过对该技术出生的孩子（包括对有出生缺陷的孩子）负有伦理、道德和法律上的权利和义务”。但目前该约束仅限于医务人员，并无明确法律条款支持。
2）我国法律判决案件
图表4ART子女法律地位相关案件
资料来源：华创证券
（4）人工生殖父母确认
1）当前主流看法
当前学说主要有四种：血缘说、分娩说、契约说（人工生殖目的说）、子女利益最佳说。其中分娩说符合传统民法中“分娩者为母”的认定原则，符合我国传统伦理原则和价值观，且“分娩者为母”的认定方法与我国禁止代孕的立场达成了一致。
2）我国法律判决案件
图表5ART父母确认相关案件
资料来源：华创证券
2、国外法律发展情况
（1）各国相关法律制定情况
图表6各国ART立法情况
资料来源：华创证券
（2）各国法律法规制定机构
与我国相关规章均由卫生部制定不同，国外除政府立法外，还有其他机构订立规章，引领行业发展。如美国食品药品管理局针对精子库和精子库捐献做出过相应规定，美国医学会及美国组织库协会对精子筛选做出过相关规定等，而我国相应角色缺失。
（3）各国关于辅助生殖案件的内容及判决
图表7国外ART相关案件判决情况
资料来源：华创证券
3、我国大陆相关法律缺陷
我国相关技术规范、标准、伦理原则等均由卫生部统一制定，并无法律出台，且当前精子库管理办法及辅助生殖管理办法均为年版，基本准则和技术规范及伦理原则均为年版，时滞性明显。此外大陆现阶段相关规章的缺陷主要有以下几点：
（1）立法层次低。卫生部出台的技术规范及伦理规范等文件仅为部门规章，效力级别低；
（2）适用对象局限。规范仅适用于卫生部门下属医疗机构、科研院所等单位及其医疗工作人员，对广大民众规范力有限；
（3）规范事项不足。缺乏针对胚胎、精子等脱离人体器官和组织的法律属性与权利归属的明确定位；
（4）对代孕“一刀切”禁止。当前规范中明确禁止代孕，但地下代孕时有发生，与其“一刀切”禁止，不如合理引导。
二、辅助生殖技术介绍
（一）人工授精
人工授精是指采用非性交的方式将精子递送到女性生殖道中以达到使女子受孕目的的一种辅助生殖技术（ART）。按照其精子的来源，AI可分为来自丈夫精子的夫精人工授精（AIH）和来自第三方精子的供精人工授精（AID）。按照不同授精部位，如阴道、宫颈管、宫腔、输卵管和腹腔的授精，分别称为阴道内人工授精（IVI）、宫颈管内人工授精（ICI）、宫腔内人工授精（IUI）和输卵管内人工授精（IFI）。
1、自然周期人工授精
自然周期人工授精主要用于由男性原因造成的不孕，如严重的尿道下裂、逆行射精、勃起障碍、无精症、少精症、弱精症、精液不液化症。有些女性方面造成的不孕也能采用人工授精，如阴道痉挛、宫颈细小、宫颈黏液异常、性交后试验欠佳等。人工授精前需要对夫妇双方进行详细的体检，根据体检结果决定是否人工能够采用人工授精妊娠，过程如图：
图表8自然周期人工受精的服务流程图
资料来源：华创证券
2、促排卵人工授精
若女方卵泡发育正常，不需要药物刺激就能进行自然周期人工授精，若有排卵障碍、原因不明不孕和自然周期人工授精失败等情况，则需用氯米芬和促性腺激素（Gn）促排卵。
在国内，夫妻两个人的费用大约-元（视医院地区不同而定），期间要做多次B超监测，一次70元。如果做的是自然周期，即女方卵泡发育正常，不需要药物刺激卵泡发育，只需要最后支付手术费元左右。如果是要做药物周期，估计要加上药的费用，大概就要元。
（二）配子移植
配子移植分为输卵管内配子移植和宫腔内配子移植。输卵管内配子移植是指将配子，即成熟的卵子及活跃的精子，通过腹腔镜或腹部小切口直接放进输卵管的壶腹部，使精子和卵子在人体内正常输卵管内自然受精，然后受精卵通过输卵管壁的纤毛运动移行到子宫内着床进一步发育。宫腔内配子移植是指将精子、卵子直接移入子宫腔内，使其在子宫腔内完成受精和早期孕卵发育及着床，适用于输卵管异常的女性。
（三）体外受精-胚胎移植及其衍生技术
1、第一代试管婴儿：体外受精-胚胎移植（IVF-ET）
体外受精与胚胎移植技术是将不孕症患者夫妇的卵子与精子取出体外，在体外培养系统中受精并发育成胚胎后，将胚胎移植入子宫腔内以实现妊娠的技术。年，RobertG.Edwards博士完成了第一个成功的体外受精（IVF）过程，在人体外让卵子受精。其过程如图：
图表9第一代试管婴儿：体外受精-胚胎移植（IVF-ET）过程
资料来源：华创证券
（1）控制性卵巢刺激(controlledovarianstimulation，COS)
图表10诱发排卵及控制性卵巢刺激相关药物
资料来源：华创证券
1）COS相关的药物
COS是以药物的手段在可控制的范围内诱发超生理状态的多卵泡的发育和成熟，治疗的对象可能本身有正常的排卵功能，是治疗不孕症的重要手段，也是辅助生殖技术的基础技术之一。
其中，人绝经促性腺激素是是从大量绝经后妇女尿液中，经柱层析而取得FSH和LH，并含有95%尿蛋白及少量其他细胞因子、生长因子等杂质，这些物质可能对卵巢亦有作用。卵泡刺激素是从绝经期妇女尿中提取的纯化促性腺激素制剂，随着生产工艺的不断进步，制剂中所含LH越来越少，每支含卵泡刺激素75U和LH1U，其与FSH的生理作用相似，刺激卵泡的生长和成熟，增加雌激素的水平和促进子宫内膜的增生；高度纯化卵泡刺激素是进一步纯化的产品，不含有任何LH也不含任何尿蛋白，且各批号制剂含量更—致，因而使用的安全性更高，副反应更少；基因重组卵泡刺激素是经过基因重组技术由哺乳动物细胞表达的人卵泡刺激素，其纯度更高，产品更加稳定。
图表11促性腺激素（Gn）的分类
资料来源：华创证券
2）COS方案介绍：
图表12控制性卵巢刺激（COS）的方案
资料来源：华创证券
（2）卵母细胞的收集（取卵）
一般用B超引导经阴道穿刺取卵术取卵。此法不需麻醉切口，也不经过膀胱，避免了尿液对卵子的伤害，优于用腹腔镜或B超引导经腹取卵的方法。设备：配套的实时超声显像仪、阴道探头及穿刺适配器、穿刺取卵针，以及一次性试管、控制良好的持续负压吸引器、试管干浴装置等。
（3）精液处理
体外授精当天，采取男方精液，精液经密度梯度离心法或上有洗涤处理，把精浆都要去掉，只选取有活力的精子进行下一步操作。
（4）体外授精
取完卵之后就是体外受精，体外受精过程对实验室环境要求非常高，它需要有层流净化实验室，而且要非常的干净，无粉尘，有最低的有机挥发物，而且要有适当的湿度和温度，空气是需要净化的，整个实验室的卫生要求都很严格，包括进行体外受精的医务人员。因此目前国内体医院实验室完成的。
图表13体外授精常用的培养液
资料来源：华创证券
（5）胚胎培养
1）培养液的配制体外操作液、体外受精液、胚胎生长培养液、囊胚培养液、矿物油等的准备同常规IVF。
2）卵裂期胚胎的培养将去除颗粒细胞后的受精卵用新鲜胚胎生长培养液漂洗，移入生长培养液中，第一天观察受精，第二天或第三天取出观察卵裂情况并给每个胚胎评分，记录。
3）囊胚培养目前可获得商品化的序贯或囊胚培养基有：Quinn’sadvantageblastocystmedium(SAGE)、G2.3（VitroLife）、MultiBlast(Irvine)等。用前也应平衡过夜。囊胚培养建议用三气（5%CO2、5%O2及90%N2）培养箱。
（6）胚胎移植
根据各实验室的胚胎体外培养系统决定胚胎移植时间，多在受精后第2~3天进行卵裂期胚胎移植，也可在受精后第5天进行囊胚移植，35周岁以下第一周期移植的胚胎数不超过2个，其他情况下移植胚胎数不超过3个，目前大多数采用经腹部B超引导下胚胎移植。
控制性促排卵中常使用降调节，使用长效降调节药物后，在移植周期的黄体期，垂体分泌促性腺激素的功能未能恢复，而且在取卵时抽吸可能导致颗粒黄体细胞减少，导致黄体功能不足，所以在IVF-ET中常用黄体支持：
1)黄体酮有针剂、口服制剂、阴道栓剂等剂型。常用的有黄体酮针，20~60mg/d肌注，或黄体酮凝胶阴道用药，90~mg/d，从取卵日开始持续17天。
2）HCG若无高危因素，也可采用HCG进行黄体支持，于取卵当天、其后第3天、第6天、第9天分别注射HCGU。
3）当促排卵出现反应不良时（发育卵泡≤3个或获卵泡数≤3个，注射HCG日血清雌二醇水平低于pmol/L），则考虑联合使用HCG及黄体酮支持黄体。在胚胎移植后的第14天确定妊娠后，根据具体情况继续黄体支持。
2、第二代试管婴儿：卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）
卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）这一技术是在针对男性精子数量不足，功能异常导致受精障碍所采取的体外受精的微滴法、透明带部分切除法及透明带下授精等方法的基础上发展起来的。年Palerme等报道了用该技术授精的首例试管婴儿诞生。ICSI过程中涉及的促排卵药物及胚胎培养和胚胎移植等技术同IVF-ET。
图表14第二代试管婴儿：卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）的过程
资料来源:WIND，华创证券
3、第三代试管婴儿：胚胎植入前遗传学检测（PGS/PGD）
（1）辅助生殖过程中对胚胎植入前的遗传学筛查和基因诊断
胚胎植入前遗传学筛查（PreimplantationGeneticScreening,PGS），用于在胚胎植入着床之前对早期胚胎进行染色体数目和结构异常的检测，主要通过检测胚胎的23对染色体结构、数目，通过比对分析来检测胚胎是否有遗传物质异常。胚胎植入前遗传学诊断(PreimplantationGeneticDiagnosis，PGD)，是取胚胎的遗传物质进行分析，诊断是否有异常，筛选健康的胚胎移植，防止遗传病传递的方法。
年英国AlenHandyside通过使用一种FISH（荧光原位杂交）的遗传分析技术，利用囊性纤维化（CF）突变基因的已知序列，“点亮”这段突变序列的胚胎，选择出不含有突变基因的胚胎植入到女性的子宫，成功完成了世界首例通过PGD分娩健康婴儿的技术。我国于年在医院通过FISH技术成功完成我国第一例胚胎植入前遗传学诊断。
（2）PGS/PGD可降低高龄、高危孕妇自发流产率，提高怀孕率
PGS可以选择染色体正常的胚胎进行移植，因此提高了胚胎移植的有效性，避免了因为染色体异常导致的流产和畸形胎儿的出生，并提高了成功率，适用于卵巢储备尚可的高龄妇女或反复失败、反复流产或染色体异常的不孕夫妇。PGD能诊断一些单基因缺陷引发的疾病，比如说血友病、地中海贫血症等疾病，适用于担心自身可能会携带遗传性疾病或可能将染色体遗传异常遗传给后代的夫妇或人士。如图，临床研究结果显示，PGS/PGD可选择健康胚胎，降低流产率，提高试管婴儿成功率。据了解，目前我国的PGS/PGD技术能够将试管婴儿单周期的成功率从不足20%提高到30%以上。
图表15辅助生殖妊娠过程中流产率及妊娠率的对比
资料来源：华创证券
（3）PGS/PGD的检测手段
PGS/PGD通用检测手段包括荧光原位杂交(FISH)、聚合酶链反应(PCR)技术、单核苷酸多态性分析(SNPs)、比较基因组杂交（CGH）、二代测序（NGS）检测。
1）荧光原位杂交(FISH)
荧光原位杂交（FISH）用于评估染色体异常数值。采用特定DNA探针在固定的细胞核上进行，是一种用于自发性染色体非整倍体胚胎筛选的技术选择，目的是为了提高辅助生殖的效率。这种分析方法存在局限性，因为人类染色体有23对，但采用FISH只能对5种染色体进行准确评估，即13,18,21,X和Y染色体。然而这种方法对于X染色体连锁疾病而需要进行性别选择，以及某些高龄产妇是有帮助的。高龄产妇的小孩患有唐氏综合症的或反复流产的风险很高。胚胎植入前的遗传学诊断（PGD）是一个安全的程序，通常用于具有较大风险会产下不健康的孩子的女性。它可以用于防止各种遗传性疾病，或用来选择最合适的胚胎进行移植并正常怀孕。
图表16FISH技术在辅助生殖中的应用
资料来源：网络图片，华创证券
2）聚合酶链反应(PCR)技术
一些常见病如血友病、β地中海贫血、新生儿溶血、镰刀型细胞贫血、肌营养不良、软骨发育不全、多指、脊髓小脑共济失调Ⅰ型、遗传性肾炎、囊性纤维病、黑朦白痴等都属单基因遗传病,其致病基因及突变位点特征都比较清楚,目前检测的方法都是以PCR为基础。
3）单核苷酸多态性分析(SNPs)
单核苷酸多态性分析是一项最新技术，它能够检测出全部24种染色体的情况，并能提供准确率大于99%的检测结果。SNPs还可以同时检测出胚胎细胞的强度差异和等位基因比例。SNPs可用于检测24种染色体的非整倍体筛查、载体易位或反转，以及单基因疾病。年，医院生殖中心通过单核苷酸多态性微阵列技术对1例平衡易位携带患者的PGD试管婴儿助孕治疗，筛选染色体正常的胚胎进行植入，并于年3月成功分娩一健康女婴。
图表17SNPs在辅助生殖中的应用
资料来源：网络图片，华创证券
4)比较基因组杂交（CGH）
比较基因组杂交（北京白癜风手术北京治疗白癜风最好的专科医院在哪